重复经颅磁刺激(rTMS)在儿童抽动障碍中的临床疗效

一、引言

  经颅磁刺激( Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是由Barker 等于1985 年首先创立，具有无痛、无损伤、操作方便、安全可靠的一种皮层刺激方法。TMS 基于电感应原理，在位于颅骨上方的金属线圈内通过以时变电流产生纵向磁场，在其下方的脑组织产生相应感应电流，后者作用于大脑皮层，使中枢神经突触细胞去极化，引起突触末端的神经活动，从而引起一系列脑内代谢及神经电位活动改变的生理功能反应。rTMS 是指重复磁刺激某一特定皮质部位的过程。临床上除用于大脑皮层功能定位外，还用于治疗帕金森病、抑郁症、中风、减少癫痫发作频率、疼痛及特发性震颤等，均得到显著的效果。目前国内外有学者采用rTMS（特别是低频率），治疗儿童抽动障碍(TD) 亦取得良好的疗效。

二、儿童TD 的发病机制

  TD 的确切病因和发病机制目前尚不清楚，可能是遗传、生物、心理、环境、神经递质失调、免疫与社会心理等众多因素共同作用的结果。有研究显示，TD 发病与家庭环境、生活习惯及性格特点等因素有密切关系。有研究认为TS 存在中枢神经递质失衡问题，可能有多种神经递质都会影响本病的发病过程，其中主要以多巴胺DA、5- 羟色胺、去甲肾上腺素、氨基酸、乙酰胆碱、阿片类、催乳素等递质异常。比如脑内r- 氨基丁酸抑制功能不足、谷氨酸等兴奋性氨基酸升高、多巴胺活动过度及多巴胺受体超敏。亦有研究发现，TS患者运动前区、前额及皮质运动区的代谢活动增强，提示TS抽动症状与上述脑区有关。rTMS 作用于上述区域可降低纹状体DA 的活动及DA 受体的敏感度，可能是治疗TD 提供的一个方法。

三、rTMS 的生物效应

  TMS 的作用机制是通过将绝缘线圈放置在头皮特定部位上，电源快速放电，通过线圈传递一个快速变化的电流，从而会产生一个短暂的磁场脉冲（15-20Tesla），生成的磁场无衰弱地穿过软组织和头骨，进而诱发足够强度的电流，使神经细胞产生诱发电位，进而促使电生理功能的改变。目前已有动物实验研究已发现，rTMS 的重复、有规律的连续刺激能产生积累效应，使神经细胞出现更高的兴奋水平，不仅能够影响局部与功能相关的远距离大脑功能，还能实现皮质功能的区域性重建，并且产生长时程刺激，使刺激产生的生物学效应持续到刺激停止后一段时间，大脑也会根据外界刺激调节其自身功能，从而使大脑神经结构发生变化而对外界产生适应性。这种可塑性最终会改变相应的行为和学习能力，从而对损伤性大脑起到一定的治疗作用。

四、不同刺激频率rTMS 的作用

  rTMS 不同刺激频率对运动皮质的兴奋性产生不同程度的诱发电位，起抑制或提升作用，而具体效应取决于刺激参数( 包括强度、频率、脉冲总数、持续时间等)。一般来说，低频（LF-rTMS ≤ 1Hz），能抑制局部神经元的活动，使运动诱发电位（motor evoked potentials，MEP）阈值升高而波幅降低，皮质的兴奋性下降；而高频（HF-rTMS ≥ 5Hz，<50Hz），具有易化局部神经元活动的作用，使MEP 阈值降低而波幅升高，从而增加皮质的兴奋性。有研究显示TD 患儿的运动皮质功能下降，表现为皮质静息期缩短，皮质内的抑制作用缺陷。在动物实验中观察到低频rTMS 刺激后，其海马区的谷氨酸脱羧酶细胞明显增多，抑制性递质GABA 的表达则上调，说明低频rTMS 刺激可能促进一些抑制性神经递质的释放，从而发挥对TD 的治疗作用。Pogarell 等研究发现经过高频rTMS 在精神分裂症患者左侧背外侧前额叶刺激治疗后其多巴胺D2 受体数量明显下降，其机制或与高频rTMS 治疗TD 有效有关。由上述可知，rTMs 的生物学效应对TD 发病机制中的神经递质的调节有影响，可能是其治疗有效的原因。

五、低频率rTMS 治疗TD 研究

  国内外学者多采用刺激Tourette 综合征患儿辅助运动区(supplementary motor area，SMA) 进行研究和治疗。2014年陈洁将41 例TS 患儿随机分为假刺激组（20 例）和治疗组(21 例)。两组患儿均接受rTMS 双侧SMA 区，1HZ、110%RMT、5 次/ 周、1200 脉冲/ 次、共计4 周的rTMS 治疗，假刺激组患儿接受假刺激线圈给予的rTMS 治疗，于治疗前、治疗2、8 周末，采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评估TS 患儿疗效。治疗组患儿YGTSS 评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）；假刺激组患儿治疗ygtss p="">0.05），得出结论rTMS 可明显改善TS 患儿临床症状，值得推广临床应用。2012 年乐凯等选择双侧SMA 刺激30 例TS 患者，1HZ、110% RMT，1200 刺激/ 天，每周5 天，连续4 周，于治疗2、4 周末，应用YGTSS 和临床疗效总评量表（CGI）评估，发现评分均较治疗前有显著降低，临床症状明显缓解。2014 年王珺等选择双侧SMA 刺激30 例TS 患儿，0.5Hz，50-70%RMT，1200 刺激/ 天，连续10 天，进行YGTSS 评估，总有效率为66.67%。2015 年张英等将100 例TS 患儿随机数字表法分为试验组和对照组各50 例，试验组接受rTMS 刺激治疗双侧SMA 区，1Hz、110% RMT、5 次/ 周、60 脉冲/ 序列、间隔1s，20 序列/ 日，共计 4 周，对照组采用假刺激线圈，参数与试验组相同，治疗8 周后，YGTSS 量表评估TS 患儿疗效。试验组患儿评分明显低于对照组，且低于治疗前；试验组患儿在治疗期间及治疗后出现并发症发生率为6%，明显低于对照组的10%。国外学者2006 年Antonio Mantovani等选择双侧SMA 刺激5 例患者，1Hz 100%R MT，1200 刺激/ 天，刺激10 天，第2 周应用YGTSS 评估，抽动改善减轻67%，3 月后改善稳定，2 例症状基本消失。2015 年AngeliLanderos-Weisenberger 等随机双盲对照试验方法对20 位严重的TS 患者进行了rTMS 刺激治疗，方法为刺激双侧SMA区，1Hz110% RMT、30min/ 次，7 次/ 周、800 脉冲/ 次、共计3周的 rTMS 治疗，其中11 位是试验组，9 位是假刺激对照组。3 周治疗后接受rTMS 的试验组YGTSS 评分改善17.3％，而假刺激组评分减少13.2%[23]。2011 年，Ho Jang Kwon ,Won Seok Lim 等对诊断TS 的10 位男孩进行了rTMS 刺激治疗，方法为刺激双侧SMA 区，1Hz、110% RMT，1200 脉冲/d 共计12 周的rTMS 治疗，并在治疗前和治疗后分别进行YGTSS 和CGI 评估，结果有明显效果, 且未见明显不良反应。

六、高频率rTMS 刺激TS 患儿研究

  目前国内外学者报道较少。国内有2015 年陈敏等对30名TD 患儿进行大脑左、右额极区(FP1、FP2)，刺激参数频率15Hz、30% RMT、间隔时间为10s、刺激脉冲数为90×3 次、每周6 天、连续4 周的高频率rTMS 治疗。在治疗前及治疗后2、4 周，3、6 个月和1 年6 个时间点，分别进行YGTSS 和SNAP-IV 量表评估，在上述治疗后5 个时间点进行CGI 评估，结果显示患儿临床抽动症状有明显改善，且未见明显不良反应，三种评分均显示rTMS 治疗TD 患儿有效。ChaeJeong-Ho 等2004 年选取8 例患者进行随机盲法交叉性研究，连续4 日强度1Hz 或15Hz 分别刺激左侧运动区及前额叶皮层2400 次，各2d，假刺激1 日。第2 周YGTSS 评分减少24％，TS 临床全面表达评估改善28.8％，该研究不能排除两种频率刺激是否存在协同或拮抗效应。2014 年张保华等探讨不同频率rTMS 治疗迟发性运动障碍(TD) 的疗效，方法是长期服用抗精神病药所致迟发性运动障碍的精神分裂症患者21 名，随机分配2 组，1Hz( 低频) 组10 例，10Hz( 高频) 组11 例，刺激次数：40 次/min，间歇期分别为20S 和56S，20min/d，800 次/d；运动评定量表(AIMS) 和锥体外系副反应量表(RESES) 评定。结果低频组经rTMS 治疗后只有上肢的不自主运动改善，差异有统计学意义(P<0.05)。高频组经rTMS 治疗后多个量表分下降，其中上肢、唇及口周和舌评分治疗前后差异有统计学意义(P<0.05 或<0.01)。另外，两组间在下肢和总量表分减分率方面差异有统计学意义(P<0.05)。得出结论：rTMS 治疗TD 有效，且高频(10 Hz) 组治疗TD 效果更好。